Religioso y cronista. Nació en Pozoblanco (Códoba). Ingresó en la orden de los dominicos, destacando pronto por su erudición en las lenguas clásicas, adquirida en las universidades de Alcalá de Henares y Bolonia, donde completó su formación académica. Su interés por Aristóteles le llevó a traducir su Política, cuya defensa de la esclavitud le influyó. Pasó como consejero al servicio del cardenal Cayetano, colaborando en la elaboración del Nuevo Testamento. Su papel contrario a las reformas eclesiásticas le llevó a combatir el pensamiento de Erasmo de Rotterdam (en 1532 apareció su Antapollogia, en la que replicaba a éste) y a refutar a Lutero, defendiendo a Catalina de Aragón frente a Enrique VIII. En 1535 fue nombrado capellán y confesor personal del rey Carlos I, de quien escribió una crónica de carácter panegírico, De rebus gestae Caroli Quinti, así como preceptor del futuro Felipe II, e inició su defensa del derecho de los pueblos civilizados a someter por las armas a los indígenas. Autor de una historia de la conquista del Nuevo Mundo, titulada De rebus hispanorum gestis ad Novum Orbem, se convirtió en el defensor oficial de dicha empresa colonial, cuyo objeto entendía que no era otro que la evangelización de la población autóctona. Contrario al espíritu de las Leyes Nuevas consiguió que las revocaran en 1542, lo que motivó la llegada a España de Las Casas. Desde ese momento se inició un debate dialéctico entre Sepúlveda, con la publicación de De justis belli causis apud indios, y Las Casas, que publica Treinta proposiciones muy jurídicas, que condujo a la celebración de una reunión de teólogos en Valladolid entre los meses de agosto y septiembre de 1550 con el objetivo de solucionar la disputa. En la reunión participaron Domingo de Soto, Bartolomé Carranza y Melchor Cano, sustituido posteriormente por Pedro de La Gasca. No hubo resolución final y cada uno de los oponentes se consideró vencedor. Sepúlveda abandonó la vida pública para retirarse a su pueblo natal, donde falleció en 1573.