El gran periodo de esplendor de Alcalá se inicia a finales del siglo XV, con el nombramiento, en 1495, del Cardenal Cisneros como arzobispo de Toledo, personaje que cambió la historia de Alcalá y con el que la ciudad consiguió las metas más altas, como la fundación de la Universidad de Alcalá en 1499. Durante este periodo nace en Alcalá, en 1547, otra de las glorias de la ciudad: Miguel de Cervantes, príncipe de los Ingenios y autor del célebre Quijote.

Cisneros quiso crear en Alcalá un centro de poder del nuevo Estado que estaban implantando los Reyes Católicos y otros monarcas europeos contemporáneos. Alcalá quedaría como centro formador de las elites políticas y administrativas. El impacto que la fundación de la Universidad tuvo sobre las bases económicas y sociales de la ciudad perduró a lo largo de los tres siglos y medio siguientes.

A partir de la fundación de la Universidad se produce una renovación urbanística que origina una auténtica “ciudad universitaria”, Alcalá se puebla de colegios menores, conventos e iglesias. Sin duda, el carácter de Alcalá está marcado por la presencia de su Universidad, edificio cumbre del Renacimiento español.

Durante el Siglo de Oro Alcalá la ciudad alcanzó su cenit cultural; es bajo el arzobispado del cardenal Bernardo de Sandoval cuando se fundó, en 1613, el convento de San Bernardo conocido como “las Bernardas”, y en 1687 se le concedió el título de Ciudad, que ya poseía cuando se llamaba Complutum.