El nuevo modelo de Colegio-Universidad creado por Cisneros se fundamentó, como ha quedado dicho, en el Colegio Mayor de San Ildefonso; entre sus colegiales se elegiría anualmente al rector, investido de un amplio poder académico, judicial y económico. Alrededor del Colegio Mayor, y bajo su tutela, se crearon diferentes colegios de artistas con becas para estudiantes de origen humilde, que en un futuro accederían a las facultades mayores. Cisneros creó cinco Colegios Menores: Santa Catalina para estudiantes que estudiasen la Física de Aristóteles, San Eugenio para gramáticos y estudiantes de lenguas, Santa Balbina para lógicos y summulistas y San Isidoro para gramáticos y estudiantes de griego. También en estrecha unión con el Colegio Mayor estaban dos colegios, uno para teólogos y médicos, el de la Madre de Dios, y otro para frailes de la orden de San Francisco, el de San Pedro y San Pablo. Todo ello quedó englobado en una verdadera ciudad universitaria, de nuevo y moderno trazado y dotada de buenas infraestructuras.

A partir de este embrión creado desde 1500 a 1512, junto con un primitivo edificio de pobre mampostería, la Iglesia de San Ildefonso y la joya del Theatro Escolástico (hoy conocido como Paraninfo), se expandió la ciudad universitaria a lo largo del siglo XVI y XVII. De entre las obras de arte que la cubren, ninguna como la espléndida fachada plateresca de la Universidad construida por Rodrigo Gil de Hontañón entre 1541 y 1553, que es la mejor representación de la grandeza de esta Universidad en el siglo XVI.

Fueron los profesores y estudiantes de la Universidad Complutense los que dieron prestigio a la Universidad, que pronto se convirtió en una de las tres grandes universidades de la Monarquía Hispana, junto con las de Salamanca y Valladolid. La época dorada de la Universidad llega hasta la segunda mitad del siglo XVII.

La Ilustración afectó a la Universidad profundamente con la reforma de los colegios, que destruyó el poder del Colegio de San Ildefonso. Después los liberales precipitarán dicha destrucción, realizándose finalmente el traslado a Madrid en 1836, para establecer en la capital del Reino de España un centro universitario, que se denominó como Universidad Central.