La fundación de la Universitas Complutensis coincide con los albores de una nueva época en la historia de la humanidad, el final de la Edad Media y el surgimiento de la Edad Moderna con su primera gran manifestación cultural: el Renacimiento. Un análisis sociopolítico de esta época refleja que el Renacimiento hispano se inicia sin cambios bruscos, dando paso poco a poco a la modernidad. Este período se caracteriza por la espléndida cultura hispana del Siglo de Oro. En el siglo XVI, la península Ibérica se convirtió en el centro del pensamiento católico, debido a la notable expansión de la educación en la Monarquía Hispana.

El núcleo más destacado del erasmismo y humanismo hispanos fue el centro de estudios creado en Alcalá por el Cardenal y ministro de los Reyes Católicos, Francisco Jiménez de Cisneros, cuya idea fue hacer de Alcalá uno de los vértices del triángulo del poder en España. Madrid sería la capital administrativa y Toledo la religiosa, siendo Alcalá el semillero del cual se nutrirían ambas. Cualificados letrados y religiosos que después participarían en la política de la Monarquía adquirieron su formación académica e intelectual en la escuela alcalaína. Los años que van desde 1499 a 1517, año de la muerte del Cardenal, son claves para entender la historia de la Universidad Complutense y el nuevo concepto de Universidad que trae aparejado.

Para plasmar sus proyectos dispone Cisneros de una pequeña ciudad en la cual Sancho IV el Bravo había aprobado en 1293 la creación de un Estudio General que nunca llegó a ser realmente importante. El Cardenal recogió estos antecedentes y aportó una nueva forma de concebir la enseñanza universitaria. La bula Inter Caetera (13 de abril de 1499) supuso el espaldarazo definitivo a la fundación, y otras bulas sucesivas expedidas por los papas Alejandro VI (Papa hispano), León X y Julio II consiguieron dar forma legal a la Universidad Complutense y dotarla de rentas. Redactadas sus Constituciones(en las que se describían y regulaban hasta los mínimos aspectos tanto de la vida académica como de la vida diaria y cotidiana de los estudiantes y miembros de los colegios) en 1510 y aprobadas por Julio II, alcanzaron carta de confirmación de la reina Juana en 1512. Bulas posteriores le otorgaron privilegios que consolidaron la entidad. Recibió también la protección del emperador Carlos V y de los sucesivos titulares de la Monarquía Hispánica, que se reservaron también el derecho de intervenir en ella a través de las "visitas" para vigilar el estado general de la institución. La más importante de ellas, que dio pie a una amplia renovación en muchos aspectos, fue la de Juan de Ovando. Y es que al fin y al cabo era de la Universidad de donde se nutría el funcionariado real, el clero, la judicatura, etc.