En 1494 es elegido Provincial de la Orden Franciscana en Castilla. El fallecimiento del cardenal Mendoza le permitirá acceder al arzobispado de Toledo, la máxima dignidad eclesiástica y uno de los puestos políticos más importantes en los reinos hispánicos.

Desde este puesto dirigió y promovió la reforma de las comunidades religiosas españolas, especialmente de su propia orden, donde trató de restablecer la observancia estricta de la regla franciscana, la cual prohibía entre otras cosas la posesión de propiedades.

Alejandro VI, el Papa valenciano de la familia de los Borja, le encomendaba el 5 de julio de 1495 la visita y reforma de los religiosos de su diócesis, el 26 de diciembre de 1496 lo constituía en Visitador de los franciscanos españoles, y el 1 de septiembre de 1499 lo nombraba Visitador y Reformador de las órdenes mendicantes en España, donde intentó poner coto a las inmunidades y privilegios. Encontró una dura resistencia por parte de franciscanos y canónicos pero su característica tenacidad y su determinación llevaron adelante la reforma.

En 1499, año de la fundación de la Universidad Complutense, acompañó a los reyes en uno de sus viajes a Granada. Allí consideró que la obra de conversión de los musulmanes granadinos, realizada por fray Hernando de Talavera, iba muy despacio y resolvió quedarse en la ciudad para dar mayor impulso a la misma. Mediante dádivas, castigos y amenazas obtuvo en las primeras semanas grandes resultados, pero su actitud intransigente despertó también el odio y el descontento de los musulmanes. Cisneros usó la mano dura contra los rebeldes e hizo encarcelar a los más activos. Consecuencia de todo ello fue el levantamiento de Granada y la terrible guerra de guerrillas en las Alpujarras. En 1502, dominada la insurrección, obtuvo de los reyes la orden de que los mudéjares de Castilla fuesen obligados a convertirse o a emigrar.

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