Además de asceta, reformador y político, Cisneros fue un generoso mecenas de instituciones y obras culturales y científicas, cumpliendo el ideal del hombre renacentista. En el epitafio de su sepulcro se puede leer lo siguiente:

Yo, Francisco, que hice edificar a las Musas un Colegio Mayor,
Yazco ahora en este exiguo sarcófago.
Uní la púrpura al sayal, el casco al sombrero,
Fraile, Caudillo, Ministro, Cardenal,
Junté sin merecerlo la corona a la cogulla
Cuando España me obedeció como a Rey.

La Universidad de Alcalá de Henares es la más excelsa de sus creaciones, concebida como una magna empresa cultural, en la que el libro ocuparía un lugar destacado.

En 1488 ya pensaba en la fundación de un colegio mayor; para ello pidió al Vaticano la autorización pertinente y visitó la ciudad para escoger su emplazamiento, elaborando los Pedro Gumiel. El 13 de abril de 1499 Alejandro VI firmaba la bula autorizando a Cisneros a fundar un colegio en Alcalá con las facultades de Teología, Artes y Derecho Canónico. En ella se decía: “Entre todo lo que el hombre mortal puede obtener en esta efímera vida, lo más importante es que logre alcanzar el tesoro de la ciencia”. El Papa otorgó un total de tres bulas fundacionales por las que respectivamente daba beneplácito a la creación del Colegio Mayor –la ya reseñada Bula Inter caetera-, precisaba de fuero académico –Bula Militanti Ecclesiae-, y le autorizaba a conceder los grados académicos habituales en otras universidades –Bula Etsi cunctos-.

El cardenal Cisneros empezó la edificación de la Universidad y del Colegio. La construcción fue haciéndose en varias etapas, primero de adobe y luego de cantera, pero con una gran austeridad franciscana. El rey se burlaba de esto, pero Cisneros replicó: “otros harán en piedra lo que he hecho en barro”, y de ahí el lema que se lee en el patio principal: EN LUTEAM OLIM CELEBRA A MARMOREAM, “antes de barro, ahora de mármol”. Pedro Gumiel fue el arquitecto no sólo del edificio que albergaría el Colegio de San Ildefonso, sino de todo un complejo inmobiliario de colegios menores, pupilajes, finca de recreo, biblioteca. Con estas edificaciones y la del hospital para estudiantes pobres se creó una ciudad que albergó una revolución educativa de la que Francisco I pudo decir: “Un solo fraile ha hecho en España lo que en Francia hubieron de hacer muchos reyes”. Por fin en 1508 se inauguraba oficialmente el primer curso en el Colegio de San Ildefonso.

Las primeras Constituciones por las que se rigió el Colegio Mayor de San Ildefonso aparecieron en 1510. En ellas se establecen, además de las prerrogativas y obligaciones de rectores, consiliarios, colegiales y capellanes, normas sobre biblioteca y archivo, reglamentaciones sobre la vida en común de los colegiales, planes sobre los estudios de Artes, Teología, Medicina y Derecho Canónico, fijando los grados que se otorgan, directrices sobre visitas, ceremonial, etc.

El gran proyecto de Cisneros se fue ampliando con la creación de un gran número de colegios mayores y menores, dieciocho en total, doce iglesias, ocho monasterios, cuatro hospitales y un elevado número de obras de caridad y beneficencia.

En 1513 creaba el Cardenal los Colegios Menores de San Pedro y San Pablo; el de la Madre de Dios, más conocido como Colegio Teólogo; el de Santa Catalina, llamado de los Artistas y también de los Físicos; el de Santa Balbina, denominado de los Lógicos; el de San Eugenio, conocido por de los Gramáticos; y el de San Isidoro, gemelo y ampliación del anterior con el que acabaría fundiéndose en 1649, constituyendo el denominado Colegio Menor de San Ambrosio. Además de todas estas fundaciones, cuyo conjunto representaba ya una verdadera ciudad universitaria, y animado por un profundo espíritu de caridad, procedió a erigir por esas mismas fechas el Hospital de San Lucas y San Nicolás, destinado a la asistencia de estudiantes carentes de recursos económicos, hacia quienes manifestó siempre una especial atención, hasta el punto de reservar para ellos un cierto número de plazas en los Colegios.

La importancia de Cisneros fue tal que incluso su apellido sirvió para dar nombre a un estilo arquitectónico, estilo Cisneros, llevado a cabo en Toledo y Alcalá de Henares durante su regencia. Las obras más significativas de este estilo fueron la antesala capitular de la catedral de Toledo y la capilla y el paraninfo de la Universidad Complutense de Alcalá de Henares. En este estilo la decoración se basa en la combinación de los temas geométricos de origen mudéjar con los motivos renacentistas. Su cualidad esencial es que la decoración se trabaja en yeso, en bajorrelieve y con una tonalidad típicamente arábiga. Se perfecciona con elementos ornamentales tales como los baldosines y las maderas labradas.

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