Hijo del regidor de Cuenca Fernando de Valdés y hermano de Alfonso de Valdés, que sería secretario del emperador Carlos V, de ascendencia materna conversa, nació en Cuenca hacia 1509. En 1523 se hallaba en Escalona formando parte, como paje, de la servidumbre de Diego López Pacheco, marqués de Villena, en torno del cual se había establecido un grupo de alumbrados cuya figura preeminente es Pedro Ruiz de Alcaraz, influencia que resultó decisiva en la postulación de una línea religiosa personal y heterodoxa. Parece ser que estudió entre los años 1526 a 1530 Derecho Canónico en la Universidad de Alcalá de Henares, además de cursar lenguas clásicas, lo que suponemos por el dominio que después mostró de las lenguas sagradas, aunque sólo nos consta que estudió artes por una carta de Erasmo (Basilea, 1 de marzo de 1528) y el testimonio de Navagero. Además de las lenguas clásicas, latín y griego, aprenderá hebreo, lo que posteriormente usará para traducir los Salmos y las epístolas de San Pablo al castellano. En 1529 se publica, sin nombre de autor, el Diálogo de Doctrina Christiana (Alcalá, Miguel de Eguía, 1529), cuya condena inquisitorial motiva su viaje a Italia. En 1531 fue a Roma, donde estuvo al servicio del Papa Clemente VII y como Secretario Imperial con funciones diplomáticas, salvo una breve estancia en Nápoles, donde se estableció tras la muerte de Clemente VII. En esta ciudad alcanzó su plenitud en el terreno literario y en el espiritual. En el plano literario con la producción del Diálogo de la Lengua. Su actitud de reformador religioso se acentúa desde 1535; se rodeó de un grupo de personajes perteneciente a lo más selecto de la ciudad, entre los que se encuentra Mario Galeota, encargado de la difusión clandestina de sus escritos, el general de la orden capuchina Bernardino Ochino de Siena, el abad Pedro Mártir Vermigli, el marqués Galeazzo Caracciolo y el embajador Pietro Carnesecchi, que morirá en la hoguera como hereje, por citar unos pocos, que se reúnen para compartir sus inquietudes religiosas. En ese grupo hay algunas mujeres pertenecientes a la nobleza: la princesa Giulia Gonzaga, la marquesa Victoria Colonia, la duquesa Catalina Cibo y otras. Todos ellos comparten su interés por el evangelio de la justificación por la fe sola, dejando a un lado obras y méritos propios. A Giulia Gonzaga, discípula preferida, le dedicará su Alfabeto Cristiano (Venecia, 1545), manual de instrucción en las verdades evangélicas, escrito en forma de diálogo entre el propio Valdés y Giulia. Valdés traducirá al castellano los Salmos y las cartas de San Pablo, según el texto griego de Erasmo, con una dedicatoria a Giulia Gonzaga. Otras obras suyas son: Cento e dieci divine considerazioni (Basilea, 1550), Comentarios al Evangelio de San Mateo, escritos hacia 1539-1540 (Madrid, 1880). Resulta difícil encasillar a Juan de Valdés; aunque sus enemigos lo catalogaron como luterano, él nunca rompió abiertamente con la Iglesia Católica como hiciera Lutero; tampoco tenía el concepto de Sola Escritura, tan caro al protestantismo, pues hay en Valdés una especie de misticismo supra-escritural. Tal vez se le podría asociar con Erasmo de Rotterdam en el sentido de haberse quedado a medio camino entre el Catolicismo y la Reforma. Su muerte en el año 1542 le libró de ver condenadas la totalidad de sus doctrinas y la dispersión de sus discípulos.