Nació en Cuenca hacia 1490, hijo del regidor hereditario de Cuenca Fernando de Valdés y de ascendencia conversa por parte materna, hermano de Juan de Valdés. Discípulo de Pedro Mártir de Anglería, quien le inició en los studia humanitatis, pasó también, al igual que su hermano, por las aulas complutenses. Se conservan tres cartas a Pedro Mártir de Anglería fechadas en 1520 desde Flandes y la Baja Alemania, adonde fue acompañando a la Corte imperial quizá como escribiente de la Cancillería a las órdenes de Mercurino Gattinara. En 1522 es escribiente ordinario de la Cancillería y, en 1524, registrador y contrarrelator. El 26 de agosto de este último año redactó unas nuevas ordenanzas para la Cancillería Imperial. En 1525 era ya secretario del canciller y publicó un informe oficial sobre la batalla de Pavía y, desde 1526, fue nombrado latinista oficial y secretario del Emperador Carlos V. A su servicio escribió en 1527 el Diálogo de las cosas ocurridas en Roma, conocida también como Diálogo de Lactancio y un Arcediano (Italia, s.l., 1527). La obra, representante de un género tan renacentista como el diálogo, presenta los argumentos con que Lactancio justifica el saco de Roma, en ese mismo año, del que este Arcediano ha sido víctima, atribuyéndolo a la providencia divina, que castiga así la hipocresía del clero. El Diálogo de Mercurio y Carón (Italia, s.l., 1529), se basa en uno de los Diálogos de los muertos de Luciano de Samósata, en que conversan Hermes y Caronte. Alfonso de Valdés amplía las escasas líneas de este texto y presenta una obra extensa, en que desfilan personajes de la actualidad española. Así se justifica, por un lado, la política de Carlos V frente a Francisco I de Francia y Enrique VIII de Inglaterra, y, por otro, se presenta la sociedad de la época, a través de clérigos, monjas, nobles o fieles, para denunciar la falsa religiosidad, atenta a los ritos y a la superficialidad religiosa, y ajena al espíritu cristiano, que recordaba a Erasmo de Rotterdam, con quien mantuvo una intensa relación epistolar desde 1527; Valdés se constituyó en una de las figuras más destacadas del movimiento erasmista en España. Entre 1529 y 1531 viajó acompañando a la Corte imperial por distintos países europeos: Bolonia, Alemania, Piacenza, Mantua, Innsbruck, Augsburgo, Colonia o Bruselas. En marzo de 1531 está fechada la censura del doctor Vélez al manuscrito del Diálogo de Mercurio y Carón, y de 1559, es la prohibición de sus dos diálogos; ambos verían la luz en una traducción al italiano que se publicó en Venecia en 1545. Falleció el 6 de octubre de 1532 en Viena.